Amenhotep II był synem faraona Totmesa III i jego żony, a zarazem siostry Hatszepsut II Meritre. Prowadził wojnę z koalicją książąt, którą wygrał. Ciała książąt zostały wywieszone na murach Teb i Napaty, by stanowiły przestrogę. Następnie tłumił rebelię w Mitanni, ale odniósł klęskę i stracił kontrolę nad obszarem między Orontesem i Eufratem. Podczas walk zdobył duże łupy i licznych jeńców Habiru. Ze względu na wzrost siły Hetytów, Mitanni zawarli sojusz z Egiptem i oddali Palestynę wraz z częścią Morza Śródziemnego, w zamian dostając północną Syrię. Córka władcy Mitanni została żoną Amenhotepa II. Po sojuszu umocnił swoją władzę w Kanaanie i Nubii. By upamiętnić to wydarzenie rozbudował świątynię w Karnaku. Swój grobowiec zbudował w Królewskiej Nekropolii w Dolinie Królów. Grobowiec został odkryty w 1898 roku przez Victora Loreta. Mumia Amenhotepa II znajduje się w Kairze.
Faraon Amenhotep II znany był ze swojej siły i sprawności fizycznej. Według Manethona panował przez 25 lat i 10 miesięcy.