Tomtes I był synem Seniseneb, która nie pochodziła z królewskiego rodu. Tron objął po bezdzietnej śmierci Amenhotepa I i aby uprawomocnić swoją władzę pojął za żonę Ahmes, która była córką Ahmose I i Ahmes-Neferatari. Nie był spokrewniony z główną linią XVIII dynastii.
Według Manethona panował 12 lat, a inskrypcje na kamiennych blokach w mieście Karnak zostały wykonane w 8 i 9 roku panowania władcy. Z pierwszą żoną Ahmes miał córkę Hatszepsut, która również rządziła Egiptem. Druga żona Mutnofret urodziła mu Totmesa II, który również zasiadł na tronie. Z drugiego związku prawdopodobnie pochodzą też
synowie Amenmose, Wadżmose i Ramose.
Jego pierwsza żona Ahmes otrzymała tytuł Boskiej Małżonki Amona, co również miało pomóc w legitymizacji władzy. Ahmes zmarła jednak na samym początku panowania Totmesa I.
W czasie swojego panowania prowadził liczne wyprawy wojenne. Walczył przeciwko powstaniu Hyksosów, docierając aż nad Eufrat. Podczas wyprawy do Nubii miał własnoręcznie pokonać władcę Nubijczyków. Podczas powrotu do Teb Totmes I miał na swoim okręcie powiesić ciało zabitego władcy Nubii.
Władca prowadził też zakrojone na szeroką skalę prace budowlane. Jego główny architekt Ineni rozbudowywał świątynię w Karnaku, oraz kończył budowę świątyń rozpoczętych za panowania Amenhotepa I. Dla uczczenia wygranej nad Nubijczykami kazał wybudować salę z drewna cedrowego w Karnaku.
Następcą Totmesa I został jego syn Totmes II, który rywalizował o władzę z córką z pierwszego związku władcy, Hatszepsut.
Totmes I zapoczątkował nekropolię w Tebach Zachodnich, przy Dolinie Królów. Zapoczątkował nową tradycję, która polegała na oddzieleniu grobowca od świątyni grobowej i jego ukryciu. Jego mumia była wielokrotnie przenoszona: za panowania Hatszepsut do jej grobowca, a za Totmesa II do miejsca pierwotnego. Podczas rabunków królewskich grobowców mumia została przeniesiona do Deir el-Bahari, a obecnie znajduje się w Muzeum Egipskim w Kairze.