Tron objął w wieku około 21 lat. Według Manethona panował 13 lat pod imieniem Chebron. Dane te są jednak nie pewne, a część badacz twierdzi, że panowanie Totmesa II było bardzo krótkie. Zachowała się jedna stela, wykonana w pierwszym roku panowania władcy.
Tron prawdopodobnie objął po śmierci swoich braci, Amenmose i Wadżmose. Aby uprawomocnić swoją władzę poślubił swoją przyrodnią siostrę Hatszepsut. Ze związku z siostrą urodziły się dwie córki, a jego druga żona Iset urodziła mu późniejszego następcę tronu Totmesa III.
Większość budowli z czasów panowania Totmesa II została zniszczona, lub rozebrana a jej fragmenty zostały ponownie wykorzystane przez późniejszych władców. Podczas panowania Totmesa II zorganizowano kilka wypraw wojennych. Walczono z rebelią w Nubii oraz Beduinami w południowej Palestynie. Totmes II nie uczestniczył w wyprawach, a dowodzili nimi zaufani doradcy władcy. Architekt Ineni określił władcę jako "jastrzębia w gnieździe".
Niemiecki egiptolog J. Von Beckerath uważa, że Totmes wstąpił na tron jako dziecko, a faktyczną władzę w jego imieniu sprawowała Hatszepsut.
Totmes II został pochowany w Dolinie Królów, a w czasach rabunków grobowców, jego mumia została przeniesiona do Deir el-Bahari. Mumia znajduje się obecnie w Muzeum Egipskim w Kairze.
