Totmes III był synem Totmesa II i jednej z jego żon, Iset. Prawdopodobnie wstąpił na tron po śmierci swojego ojca, ale istnieje też hipoteza, że na tronie zastąpił Hatszepsut, która była dla niego jednocześnie ciotką, macochą i teściową.
Prawdopodobnie objął władzę w młodym wieku, a pomagać mu w tym mogła Hatszepsut. Jego macocha miała umrzeć, gdy Totmes III miał ponad 20 lat. Pierwszą żoną Totmesa III była Neferure, która jednak szybko zmarła. Kolejną żoną została Satiah, a następnie Hatszepsut II Meritre, która była córką Hatszepsut.
Po objęciu samodzielnej władzy Totmes III zorganizował wyprawę wojenną do Azji Mniejszej, w celu pokonania książąt syryjskich. Doszło wówczas do zwycięskiej dla Egipcjan bitwy pod Megiddo. Totmesowi III udało się pokonać książąt syryjskich, którzy złożyli przysięgę na wierność faraonowi.
Kilka lat później Totmes III zdobył Kadesz i rozpoczął konflikt z Mitanni. Dzięki sprawnym działaniom wojennym otworzył sobie drogę do Mezopotamii. Następnie najechał na Syrię, a koło miasta Karkemisz ustawił stelę ze swoim imieniem, oznaczającą granicę jego państwa. Kolejna wyprawa wojenna Totmesa III wyruszyła do Azji Mniejszej, skąd sprowadzono do Egiptu rośliny, które wcześniej tam nie występowały. Wszystkie podbite terytoria były wierne faraonowi i wysyłały do Egiptu podatki.
Kolejnym celem Totmesa III była Nubia, która również została podporządkowana Egiptowi. Silna Asyria, otoczona przez państwa kontrolowane przez Totmesa III, dobrowolnie poddała się pod jego protekcję. Podczas swojego panowania Totmes III przeprowadził co najmniej 15 wypraw wojennych.
Egipt za panowania faraona Totmesa III stał się potęgą w regionie. W państwie zapanował spokój i dobrobyt. Prowadzone były liczne prace budowlane. Faraon przebudował świątynię w Karnaku, na ścianach, której zostało uwiecznione 17 wypraw wojennych władcy. Za czasów panowania Totmesa III, stolicą Egiptu były Teby, które przeżywały swój rozkwit.
Władca zmarł około 1425 p.n.e.. Aby uniknąć walki o władzę, pod koniec swojego życia ustanowił swojego syna Amenhotepa II, jako współrządzącego. Totmes III pierwotnie został pochowany w Dolinie Królów, ale po rabunku grobowca, mumię władcy przeniesiono do Deir el-Bahari. Obecnie mumię Totmesa III można oglądać w Muzeum Egipskim w Kairze.